بیماری آلکاپتونوریا

بیماری ” آلکاپتونوریا ” نوعی بیماری ژنتیکی است که در اثر نارسایی در فرایند تجزیه‌ اسید آمینه‌های فنیل آلانین و تیروزین به وجود می‌آید. این بیماری پیامد کمبود آ نزیمی است که اسید همو جنتیسیک (آلکاپتون) را به اسید مالیل استواستیک تبدیل می‌‌کند. در اثر کمبود این آنزیم، که همو جنتیسیک اسید اکسیداز نام دارد، آلکاپتون در بدن بیمار انباشته می‌شود و از راه ادرار به بیرون راه می‌یابد. این نارسایی به بیماری خطرناکی نمی‌انجامد، اما وقتی ادرار در برخورد با هوا قرار می‌گیرد، آلکاپتون با اکسیژن واکنش می‌دهد که پیامد آن، تبدیل آلکاپتون به فراورده‌‌ای تیره رنگ است و این فراورده باعث تیره شدن رنگ ادرار می‌شود. از این رو، مردم عادی نوزادنی را که با این نارسایی به دنیا می‌آمدند، انسان‌هایی سیاه بخت و تیره روز می‌پنداشتند
آرچیبلد گرود با پژوهش گسترده‌ای که روی این بیماری انجام داد، به این نتیجه رسید که این نارسایی، به علت یک عامل ژنی نادر (با توارث مندلی) رخ می‌دهد و ازدواج بستگان درجه‌ی اول، زمینه‌ بروز این صفت نهفته و نادر را آماده می‌سازد.
برای این پژوهش بود که نظریه‌ “یک ژن، یک آنزیم” ، با نام این پژوهشگر گره خورد. البته، همان‌طور که در ادامه می‌خوانید، وی با گردآوری و تفسیر داده‌های به دست آمده از پژوهش‌های دانشمندان دیگری، به این مفهوم پایه‌ای دست پیدا کرد. در پژوهش‌های گرود، کم‌تر با طراحی آزمایش روبرو می‌شویم. در حقیقت، او با مشاهده و گردآوری اطلاعات توانست، فرضیه‌های خود را تا اندازه‌ای اثبات کند. سرانجام، زیست ‌شیمی‌دان‌ها با پژوهش‌ هایی که طی نیم سده انجام دادند، توانستند تصویر دقیق‌ تری از اساس بیماری آلکاپتونوریا عرضه کنند. در این مقاله، شما با شیوه‌ پژوهشی گرود آشنا می‌شوید و در می‌یابید که چگونه گردآوری داده‌ها و تفسیر آن‌ها به یک یافته‌ زیست‌شناسی می‌انجامد.

طرح مسئله
در سال ۱۸۹۸ میلادی، خانواده‌ای به دکتر گرود مراجعه کردند که ادرار کودکشان پس از برخورد با هوا، تیره رنگ می‌شد (پوشاک نوزاد در بخش جلو قهوه‌ای تیره تا سیاه می‌شد). سه سال بعد، کودک دیگری در همان خانواده به دنیا آمد که به همین بیماری دچار بود. مشاهده ‌های آغازین گرود نشان داد، این بیماری در خانواده‌ها تکرار می‌شود، یعنی اگر یکی از خویشاوندان نسبی این صفت را داشته باشد، احتمال بروز آن در خویشاوندان دیگر نیز هست. اما به طور معمول، والدین کودکان بیمار، این صفت را ندارند.

مسئله:
چرا ادرار کودکان دچار شده به آلکاپتونوریا، پس از برخورد با هوا، تیره می‌شود؟
آیا این بیماری ارثی است؟
الگوی توارث آن چگونه است؟

گردآوری اطلاعات:
در سال ۱۸۵۹، شیمیدان‌ها ثابت کردند در ادرار این بیماران ترکیبی به نام اسید همو جنتیسیک (آلکاپتون) وجود دارد که پس از واکنش با اکسیژن هوا، به ماده سیاه رنگی تبدیل می‌شود و ساختمان شیمیایی آن، شبیه ملانین (رنگیزه پوست) است.

پژوهشگران دریافتند:
۱- این مولکول در ادرار افراد سالم وجود ندارد.
۲- همه‌ بیماران از کودکی این نارسایی را دارند.
۳- تغییر رژیم غذایی، باعث تغییر مقدار آلکاپتون در ادرار نمی‌شود.

فرضیه سازی
داده‌های جدول نشان می‌دهد، بین سن بیماران و میزان ترشح اسید همو جنتیسیک (و در واقع، بیماری آلکاپتونوریا) ارتباطی وجود ندارد و مردها بیش از زن‌ها به این بیماری مادرزادی دچار می‌شوند. همچنین، گرود و پژوهشگران دیگر دریافتند، بین این بیماری و رژیم غذایی افراد، ارتباط معناداری وجود ندارد. از این رو، می‌توان نتیجه گرفت، این بیماری به اختلالی در واکنش‌های شیمیایی بیماران مربوط می‌شود و مبتلایان این نارسایی را از والدین خود به ارث برده‌اند.
فرضیه: اگر این نارسایی ارثی باشد، احتمال بروز آن در بستگان بیمار (برادرها و خواهرها) نیز وجود دارد.
بررسی فرضیه
آلکاپتون از کجا می‌آید؟
بررسی‌های گرود نشان داد، آلکاپتونوریا یک بیماری ارثی است. اما چرا در ادرار مبتلایان مقدار زیادی آلکاپتون وجود دارد؟ در آن زمان، شیمیدان ‌هایی که درباره‌ واکنش‌های زیست‌ شیمیایی مطالعه می‌کردند، می‌دانستند که آنزیم‌ها باعث سرعت این واکنش‌ها می‌شوند و در نبود آنزیم، این واکنش‌ها انجام نمی‌شوند. آنان نشان داده بودند که واکنش‌هایی زیست‌ شیمیایی زنجیره ‌وار انجام می‌شوند؛ به طوری که ماده‌ آغازین، نخست به چند ماده‌ میانی و سپس به فرآورده تبدیل می‌شود. هر کدام از مرحله‌های یک زنجیره‌ زیست‌ شیمیایی را یک آنزیم پیش می‌برد و اگر یکی از آنزیم‌ها وجود نداشته باشند، ماده‌ میانی، که آن آنزیم روی آن کار می‌کند، انباشته می‌شود و در صورتیکه در آب محلول باشد، با ادرار به بیرون راه می‌یابد.

فرضیه سازی
ساختمان شیمیایی اسید همو جنتیسیک شباهت زیادی به ساختمان شیمیایی اسید آمینه‌ تیروزین دارد. از این رو به نظر می ‌رسد، اسید همو جنتیسیک از این اسید آمینه به دست می‌آید. افراد دچار شده به آلکاپتونوریا، آنزیمی را که ماده‌ میانی آلکاپتون را به ماده‌ میانی دیگری تبدیل می‌کند، ندارند.
فرضیه: اگر این بیماری پیامد کمبود آنزیمی باشد که روی اسید همو جنتیسیک اثر می‌گذارد، پس میزان فعالیت این آنزیم باید در بیماران پایین باشد.
بررسی فرضیه ۲
پرسش۲: با توجه به شکل، آیا فرضیه ثابت می‌شود؟ ادرار والدین بیماران، پس از قرار گرفتن در معرض هوا به رنگ تیره در نمی‌آید. با وجود این، فعالیت آنزیم در آنان از افراد عادی کم‌تر است. این حقیقت را چگونه توجیه می‌کنید؟ اگر به هر سه گروه مقداری اسید همو جنتیسیک بخورانیم، انتظار دارید ترکیب ادرار آنان چه تغییری پیدا کند؟

۵۰ سال طول کشید تا با نمونه ‌برداری از کبد مشخص شد، فعالیت آنزیم‌های درگیر در تجزیه‌ اسید آمینه‌های فنیل آلانین و تیروزین در افراد سالم و بیمار، به جز آنزیم همو جنتیسیک اسید اکسیداز، یکسان است. این آنزیم همو جنتیسیک را به مالیل استواستیک تبدیل می‌کند و کمبود فعالیت آن، باعث انباشته شدن این اسید در سلول‌ها و سرانجام ترشح آن به ادرار می‌شود….